Quaderno n.8
In affettuosa memoria di Giancarlo Arnao, maestro e amico di tutti noi, senza il cui insegnamento ed esempio questo libro bianco non avrebbe potuto essere scritto.

APPENDICE 2

3. RECENTI ACQUISIZIONI SULL' USO TERAPEUTICO DEI DERIVATI DELLA CANNABIS

Il 30 gennaio 1997, a seguito delle forti prese di posizione del governo federale USA contro l'approvazione popolare via referendum degli usi medici della marijuana in California e in Arizona (novembre 1996), Jerome P. Kassirer scrisse sul New England Journal of Medicine: "Gli stadi avanzati di molte malattie e i loro trattamenti sono spesso accompagnati da nausea, vomito o dolore intrattabili. Migliaia di pazienti affetti da cancro, AIDS e altre malattie riferiscono di aver ottenuto notevole sollievo da tali sintomi devastanti fumando marijuana. (...) Io credo che una politica federale che proibisce ai medici di alleviare le sofferenze prescrivendo marijuana a pazienti seriamente ammalati è male impostata, impositiva e inumana. (...) [N]on vi è rischio di morte fumando marijuana. Domandare le prove di un'efficacia terapeutica è (...) ipocrita. Le sensazioni nocive provate da questi pazienti sono estremamente difficili da quantificare in esperimenti controllati. Ciò che realmente conta in una terapia dotata di un così alto margine di sicurezza è se un paziente gravemente ammalato prova sollievo come risultato dell'intervento, non se uno studio controllato ne "dimostra" l'efficacia." (1).

Ci sembra che queste chiare parole, scritte dall'Editor-in-chief della più autorevole rivista medica americana siano la migliore introduzione alla sommaria presentazione che segue, in cui, pur in estrema sintesi, puntualizzeremo quelli che oggi appaiono i temi più interessanti e promettenti per la ricerca e la pratica medica relativamente all'uso terapeutico della Cannabis e dei suoi derivati o analoghi sintetici.
Si deve sottolineare fin dall'inizio che - mentre si continua giustamente a sostenere che l'uso generalizzato di qualunque farmaco deve essere permesso solo dopo una serie di prove e verifiche sperimentali, compresi i classici "trial" terapeutici controllati - mille ostacoli sono stati e sono ancora frapposti alla rigorosa sperimentazione clinica della Cannabis. Tale sperimentazione è già di per sé problematica per vari motivi, non ultimo quello che è difficile fare studi controllati verso placebo, magari in "doppio cieco", con un farmaco psicoattivo. Ma alle difficoltà intrinseche del problema, si aggiungono tutte quelle finora testardamente opposte dalla burocrazia e dai politici, che vedono evidentemente molto male l'eventualità di dover ammettere di aver sbagliato strada per anni, magari causando inutili sofferenze a persone ammalate. La barriera normativa produce anche una barriera scientifica, e tutte le scuse sono finora state buone per scoraggiare o impedire la realizzazione di studi seri, tra cui quella radicale che, essendo la Cannabis grezza solo un composito miscuglio di sostanze, sarebbe impossibile definire se e quale dei suoi componenti sia efficace in questa o quella condizione o sintomatologia. La farmacologia moderna ha infatti praticamente abbandonato tutte le droghe grezze a favore dei principi attivi puri, e anche se può legittimamente restare il dubbio che - nel caso della Cannabis come anche dell'oppio - la droga naturale possa offrire qualche vantaggio rispetto a questo o quello dei suoi componenti separato dagli altri, ci sono scarsi motivi e scarsissime probabilità di poter tornare indietro.

Uno dei problemi principali nello sviluppo di preparati farmaceutici a base di cannabinoidi è la via di somministrazione. I cannabinoidi sono composti non idrosolubili, e la classica via di somministrazione parenterale, quella iniettiva, è pertanto preclusa. Attualmente, i preparati in commercio (dronabinol, nabilone) sono disponibili solo per uso orale, ma molti malati lamentano la loro bassa efficacia e scarsa tollerabilità. I problemi della formulazione orale sono apparsi subito molto rilevanti soprattutto per le persone che li richiedono come trattamento anti-nausea e anti-vomito, e che hanno quindi difficoltà speciali per l'assunzione. In generale sono considerati punti deboli della somministrazione per bocca il dosaggio fisso, l'effetto ritardato, l'assorbimento variabile, e - in molti casi - la vera e propria impossibilità di assunzione. Oggi diversi laboratori sono alla ricerca di preparati somministrabili in altro modo: aerosol, spray sublinguali, cerotti transdermici, supposte. Molti pazienti sostengono tuttavia la supremazia del metodo tradizionare di "fumare" la droga grezza (marijuana): tale metodo, infatti, al di là dei potenziali rischi a breve e lungo termine per l'apparato respiratorio, è l'unico ad offrire un effetto immediato, il totale autocontrollo sulla dose assunta, e nessun problema di assorbimento o di intolleranza.

Allo stato attuale delle conoscenze la Cannabis e i cannabinoidi potrebbero avere molteplici applicazioni terapeutiche. Alcune di queste, tra cui ad esempio l'uso quale antinausea nei pazienti in chemioterapia ovvero la stimolazione dell'appetito nei pazienti con "wasting syndrome" da AIDS, sono state convalidate da studi clinici contollati in doppio cieco. Per altre, quali la terapia della spasticità muscolare nella sclerosi multipla e nei traumi midollari, o il trattamento di varie forme di dolore cronico, esistono evidenze preliminari significative, che restano in attesa di ulteriori conferme. Infine, per altre ancora, tra cui il trattamento del glaucoma, la prevenzione delle convulsioni epilettiche o la terapia della depressione, esistono per ora solo evidenze aneddotiche, talora confortate da piccoli studi non controllati. Si stanno infine delineando diverse altre potenziali applicazioni terapeutiche, alcune delle quali di recentissima segnalazione: le citiamo per completezza, ammettendo che nella maggior parte dei casi si tratta solo di potenzialità da approfondire.

Per comodità di lettura, suddividiamo il testo che segue in brevi paragrafi.

EFFETTI ANTI-NAUSEA E ANTI-VOMITO NELLE CHEMIOTERAPIE ANTITUMORALI
Questo è uno dei primi e meglio studiati campi di utilizzo della Cannabis. Uno dei più temuti effetti di molti farmaci chemioterapici anti-tumorali è la profonda nausea e il vomito incontrollabile che colpisce molti soggetti dopo ogni trattamento, e che può persistere per giorni o settimane, togliendo anche ogni interesse per il cibo e peggiorando quindi anche sotto questo aspetto la situazione. Per motivi non conosciuti, il delta-9-THC (il principale principio attivo della Cannabis) già a bassissime dosi ha un profondo effetto antinausea e antivomito, dimostrandosi in molti casi assai più efficace dei costosi farmaci alternativi. Dal 1985, in America, è disponibile a questo scopo un THC sintetico, il dronabinolo (Marinol), da assumere per via orale, e questo - con l'analogo inglese nabilone - è attualmente l'unico farmaco in qualche modo derivato dalla Cannabis ufficialmente approvato per uso medico. Molti soggetti preferiscono tuttavia la Cannabis fumata: oltre al fatto che può essere difficile o anche impossibile, in caso di nausea e vomito incoercibili, assumere farmaci per bocca, l'effetto del fumo è assai più rapido e sicuro, è sufficiente una dose minore, e il paziente può perfettamente controllare l'assunzione sulla base dei sintomi. Inoltre la marijuana, nonstante il mercato nero, è in genere meno costosa.
L'efficacia del delta-9-THC (dronabinolo e nabilone), nei casi di nausea e vomito secondari a chemioterapia è stata dimostrata in vari studi clinici controllati in doppio cieco. [2-7]. In tutti questi studi i cannabinoidi sono risultati più efficaci delle terapie tradizionali. Uno studio pilota ha inoltre dimostrato che il delta-8-THC, un cannabinoide non-psicotropo, privo cioè di effetti sul sistema nervoso, ha promettenti proprietà antiemetiche nei bambini ammalati di leucemia [8].

SINDROME DA DEPERIMENTO NELL'AIDS; STIMOLAZIONE DELL'APPETITO; EFFETTI ANSIOLITICI, IPNOINDUTTORI E ANTIDEPRESSIVI
Una delle conseguenze più minacciose dell'AIDS è la rapida perdita di peso conseguente al malessere generale che inibisce l'appetito e cancella la stessa voglia di vivere. Molti pazienti hanno scoperto che il ben noto effetto "fame" provocato dalla marijuana si manifesta anche nell'AIDS, e aiuta quindi i malati a mantenere una nutrizione accettabile, oltre che ad elevare il tono dell'umore. Il dronabinolo (Marinol) citato più sopra a proposito della chemioterapia è oggi approvato anche per il trattamento della "wasting syndrome" da AIDS. Tuttavia, anche in questo caso, molti pazienti preferiscono la via più rapida ed efficace, il fumo. Sulla base delle esperienze disponibili, in questi casi di pazienti potenzialmente terminali la Cannabis può apparire, almeno nell'immediato, un vero farmaco "salvavita" ed è a nostro avviso inconcepibile che si perda tempo prezioso a discutere se permetterne o meno l'uso sotto qualsiasi forma.1
L'efficacia nella stimolazione dell'appetito dimostrato dal dronabinol nei pazienti con AIDS in studi clinici controllati in doppio cieco [2-4,9] ha convinto la esigente Food and Drug Administration USA a registrare il farmaco per tale impiego. Il meccanismo d'azione sarebbe legato alla capacità di inibire la produzione di alcune sostanze, quali il fattore alfa di necrosi cellulare (TNF), che verosimilmente contribuiscono allo sviluppo della sindrome da deperimento. Questa caratteristica, associata con le proprietà antiemetiche sopra descritte e con i potenziali effetti ansiolitici [10], ipnoinduttori [11] e antidepressivi [12], conferisce a questo farmaco un profilo assolutamente originale tanto da indurre fonti autorevoli quali la British Medical Association a raccomandarne pressantemente l'impiego in ulteriori studi [3].
Per quanto riguarda specificamente l'effetto antidepressivo, è necessario considerare che la depressione grave - che può durare da settimane ad anni alterando profondamente la vita di una persona, cancellando ogni speranza e voglia di vivere, stravolgendo le relazioni personali e familiari, e intaccando la stessa salute fisica - è una seria malattia psichiatrica, purtroppo oggi relativamente comune. Negli ultimi decenni, è stato sviluppato un gran numero di farmaci antidepressivi, dai classici triciclici e anti-MAO ai più recenti inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e quasi nessuno si è più ricordato che uno degli usi tradizionali della Cannabis è stato proprio quello contro la "melancolia", l'antico nome della depressione. Tuttavia, alcuni pazienti depressi o affetti da sindrome bipolare (episodi di depressione alternati a episodi di eccitazione maniacale) riferiscono di aver scoperto più meno casualmente che la Cannabis migliora il tono dell'umore e fa ritornare l'appetito assai meglio dei farmaci normalmente prescritti, e con minori effetti collaterali. Anche in questi casi, si tratta di evidenze aneddotiche e non di studi controllati. Ma la stessa rilevanza personale e sociale della sindrome depressiva giustifica ampiamente l'attenzione prestata a queste esperienze, e dovrebbe incoraggiare ulteriori e più rigorose ricerche.

RIDUZIONE DELLA SPASTICITA' MUSCOLARE
Questo uso riguarda diverse condizioni di natura neurologica sostanzialmente incurabili - tra cui la sclerosi multipla e le lesioni traumatiche del midollo spinale - spesso caratterizzate, tra l'altro, da spasmi incontrollabili e dolorosi dei muscoli. In molti casi, la marijuana si è dimostrata efficace nel ridurre gli spasmi e i tremori e nel migliorare il coordinamento neuromuscolare.
L'efficacia terapeutica nel trattamento sintomatico della spasticità muscolare è testimoniata da molteplici evidenze aneddotiche: malati di sclerosi multipla e pazienti con patologie del midollo spinale, concordano nel riferire, dopo l'assunzione di derivati della cannabis una riduzione dei sintomi correlati alla spasticità [19,20]. Alcune di queste esperienze sono state confermate in studi clinici di piccole dimensioni [21-23], ma a tutt'oggi mancano evidenze derivanti da grossi numeri. In Gran Bretagna la Royal Pharmaceutical Society ha recentemente ottenuto l'autorizzazione dal governo londinese per condurre una sperimentazione su un campione di circa 2000 pazienti, mentre è gia in fase avanzata uno studio promosso dalla GW Pharmaceuticals che prevede l'impiego di un interessante dispositivo di somministrazione dei cannabinoidi per via sublinguale. I primi risultati dovrebbero essere disponibili nel 2002. Un recente studio pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature [8] ha inoltre fornito interessanti strumenti per la comprensione del meccanismo d'azione di tali sostanze nel controllo della spasticità, ponendo le basi per ulteriori interessanti approfondimenti.

EFFETTI ANALGESICI E ANTI-INFIAMMATORI
Già da alcuni millenni la medicina orientale conosce e utilizza le proprietà analgesiche e anti-infiammatorie dei cannabinoidi e nel secolo scorso la cannabis era comunemente accettata, con queste indicazioni, nella farmacopea ufficiale in Europa e negli USA. Dopo un lungo oblio, l'attenzione per questo potenziale utilizzo sta risorgendo, e recenti studi hanno contribuito a chiarire le basi razionali dell' effetto terapeutico dei cannabinoidi. [16,17, 35]. Il dato è di rilevante interesse ove si considerino i gravi effetti collaterali della maggior parte dei farmaci analgesici attualmente disponibili, e la loro relativa inefficacia in alcune forme di dolore, come per esempio la diffusissima emicrania [18]. Molti pazienti riferiscono che la Cannabis è efficace su dolori di varia natura, tra cui dolori cronici post-traumatici, dolori cronici di natura reumatologica, dolore postoperatorio, dolori da neoformazioni ossee, dolori mestruali e del travaglio, cefalee. La realizzazione di ulteriori studi clinici, alcuni dei quali già in corso in Gran Bretagna e negli USA, potrebbe portare a importanti progressi nel campo della terapia del dolore.
Ci permettiamo un'ulteriore osservazione. Questo è un altro dei punti su cui non dovrebbe essere lecito opporre dubbi e cavilli. Il dolore è un sintomo soggettivo e nessuno ha il diritto di giudicare la quantità o qualità di dolore che deve essere sopportata da un altro. Data la praticamente nulla tossicità acuta della Cannabis, e la sua scarsissima tossicità cronica - specie se confrontata con quella degli altri antidolorifici disponibili - l'ultima parola in questo campo dovrebbe spettare solo al paziente. Il dolore cronico - anche se soltanto moderato - può distruggere la qualità della vita, e se è vero che alcuni pazienti hanno potuto rinunciare alla morfina dopo aver provato la Cannabis, non è lecito sottovalutare gli effetti analgesici di quest'ultima, e non dovrebbe neppure essere lecito negare per motivi legali (e non strettamente medici) la possibilità di una simile sostituzione.
Un recente studio (su animali) suggerisce che il cannabidiolo, un derivato non psicoattivo della Cannabis, potrebbe avere un effetto anti-infiammatorio e protettivo sulle articolazioni nell'artrite reumatoide [39].

GLAUCOMA
Il glaucoma, l'aumento della pressione interna dell'occhio, è una malattia grave e relativamente frequente (1,5% della popolazione dopo i 50 anni), che se non curata può portare progressivamente a cecità. Attualmente, si hanno numerose evidenze che il delta-9-THC possa ridurre la pressione intraoculare [24,25]. Anche un piccolo studio clinico in doppio cieco ha dimostrato una significativa riduzione della pressione intraoculare nei soggetti trattati con marijuana [26].
La casuale scoperta degli effetti della marijuana sulla pressione intraoculare viene fatta risalire a un esperimento del 1971, effettuato per conto della polizia di Los Angeles e pubblicato su JAMA, volto a verificare la validità dell'assunzione comune che fumare Cannabis provoca dilatazione delle pupille. Robert C. Randall ha raccontato in dettaglio a Lester Grinspoon la sua drammatica esperienza personale. A 24 anni, l'improvvisa scoperta del glaucoma, le medicine tradizionali che fanno poco, la spaventosa prospettiva di diventare completamente cieco entro 2 o 3 anni. Poi - del tutto casuale - la scoperta che un banale "spinello" poteva recuperare il recuperabile della sua vista! Seguono anni di angoscia e di lotte, finché nel 1976, il semplice cittadino Randall vince la sua personale battaglia con l'apparato burocratico degli Stati Uniti d'America e, aprendo la strada a molti altri ammalati, ottiene direttamente dal governo il prezioso "nuovo farmaco sperimentale per uso compassionevole": sigarette alla marijuana. E ancora oggi, probabilmente solo grazie a quelle sigarette di "droga", conserva un minimo di capacità visiva.

EFFETTI ANTICONVULSIVANTI
Questo è un uso già noto nell'antichità, successivamente studiato contro il "grande male" nell'800, e un'ultima volta verificato - secondo Grinspoon - in uno studio del 1949. Poi, il silenzio fino al 1975, quando un paziente epilettico scopre che - fumando marijuana in aggiunta alla normale terapia (difenilidantoina e fenobarbital), che aveva solo ridotto la frequenza degli attacchi - gli episodi convulsivi scompaiono del tutto. L'epilessia è oggi spesso ben controllabile con terapie "normali", e gli specialisti hanno mostrato scarso interesse per la Cannabis in questo campo: tuttavia, secondo Grinspoon, sempre più pazienti si rivolgono alla marijuana con risultati più che soddisfacenti.
Le proprietà anticonvulsivanti dei derivati della cannabis sono testimoniate da alcuni studi su animali nonchè da esperienze aneddotiche di malati di epilessia che testimoniano una riduzione delle crisi e del fabbisogno di farmaci. [27,28]. Mancano a tutt'oggi studi clinici controllati di significative dimensioni.

EFFETTI ANTIOSSIDANTI E NEUROPROTETTIVI
Una grande attenzione viene dedicata negli ultimi tempi alle proprietà neuroprotettive dei cannabinoidi. Come ha dimostrato un recente studio cui ha collaborato anche l'italiano Grimaldi [13], essi sono dei potenti agenti antiossidanti, vale a dire che sono in grado di neutralizzare le sostanze ossidanti nocive (in particolare il glutammato) che si sviluppano, a livello cerebrale, in corso di trauma cranico o ictus. Questi risultati, ottenuti in laboratorio, hanno avuto una prima conferma nell'uomo, in uno studio clinico compiuto in Israele su pazienti con trauma cranico [14]: l'impiego del dexanabinol, un cannabinoide non-psicotropo, ha dato ottimi risultati. Futuri campi di impiego potrebbero essere le patologie neurodegenerative , tra cui il morbo di Alzheimer [15], il morbo di Parkinson o la corea di Huntington, ma per queste applicazioni servono ulteriori verifiche cliniche.

EFFETTI BRONCODILATATORI
Il fatto che la cannabis possieda proprietà broncodilatatrici è noto da tempo [29], ma il suo utilizzo nei soggetti asmatici ha dato risultati contraddittori. Un recentissimo studio pubblicato su Nature, cui hanno partecipato anche alcuni ricercatori italiani [38], sembra chiarire i motivi della "bidirezionalità" della risposta dell'albero bronchiale a tali sostanze, gettando le basi per ulteriori approfondimenti. Il suo potenziale impiego terapeutico nei soggetti asmatici è stato sinora limitato anche dalla mancanza di una via di somministrazione adeguata. Lo sviluppo delle ricerche su derivati assumibili per aerosol o mediante vaporizzazione potrebbe nel prossimo futuro aprire la strada anche a questa utilizzazione.

EFFETTI ANTI-IPERTENSIVI E ANTI-ATEROSCLEROTICI
Interessanti informazioni sui potenziali effetti antipertensivi potrebbero venire da ricerche in corso presso la University of Nottingham Medical School (GB) sugli effetti degli endocannabinoidi sulla circolazione sanguigna. Partendo dalla constatazione che gli endocannabinoidi endogeni, ed in particolare l' anandamide, hanno mostrato di possedere effetti ipotensivi [30-32], i ricercatori britannici stanno valutando, in studi in corso, il possibile impiego terapeutico di questa caratteristica.
La recente segnalazione [36] di un possibile effetto antiaterosclerotico accentua ulteriormente l'interesse per un possibile impiego di queste sostanze in campo cardiovascolare.

EFFETTI ANTI-TUMORALI
Un ulteriore potenziale campo di utilizzo potrebbe essere quello della terapia dei tumori. Alla recente dimostrazione dell'efficacia dell'anandamide nell'inibire la proliferazione del tumore della mammella, opera di un gruppo di ricercatori italiani [33], si è aggiunta, qualche mese fa, la segnalazione di alcuni ricercatori spagnoli che hanno evidenziato che il THC è in grado di produrre la morte delle cellule dei gliomi cerebrali, risparmiando le cellule sane che circondano il tumore [34]. In entrambi i casi si tratta, è il caso di sottolinearlo, di dati ottenuti "in vitro", ma che aprono la strada ad interessanti filoni di ricerca per possibili impieghi terapeutici nell'uomo.

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NOTE

1 Il discorso è analogo a quello con cui si tende a negare la morfina a persone gravemente sofferenti o anche terminali per la paura di generare "dipendenza" (tra l'altro, un concetto tutto da discutere).

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